Daran sind mehrere ISC-Proteine, die sogenannten ISC Targetingfaktoren, beteiligt (Abb. Die bisher erwähnten ISC-Proteine werden als zentrale ISC-Assemblierungsmaschinerie bezeichnet (core ISC assembly machinery), die ausreichend für die Reifung der mitochondrialen [2Fe -2S] Proteine ist. Die Reduktion des Cysteinschwefels (S0) zu einem Sulfid (S2-) benötigt die Elektronentransferkette aus NADH, Ferredoxinreduktase (Arh1) und Ferredoxin (Yah1), das wiederum selbst einen [2Fe-2S] Cluster trägt [6].
In der zweiten Phase wird der Isu1-gebundene Fe/S Cluster von Isu1 freigesetzt und auf Apoproteine übertragen.
Vor kurzem gelang es, Atm1 der Hefe zu kristallisieren und dessen 3D Struktur aufzuklären (Abb. Dieses Gebilde ist laut [3] der Cofaktor der Nitrogenase.
Ein Eisen-Ion kann als Fe2+ vorliegen oder als Fe3+. In einer der beiden Atm1 Kristallstrukturen fanden wir GSH in diesem Hohlraum gebunden.
Wikipedia, Artikel "Iron-sulfur cluster"
Synonyme: Eisen-Schwefel-Zentrum, Fe-S-Zentrum, Fe-S-Cluster, Fe/S-Cluster
Englisch: iron-sulfur cluster
Eisen-Schwefel-Cluster sind Komplexe aus Eisen und anorganischemSchwefel, die in Proteinen enthalten und als Cofaktoren an der Übertragung von Elektronen beteiligt sind.
Die räumlich enge Zusammenfassung mehrerer Fe-Atome erlaubt eine Feinsteuerung der Elektronenübertragung durch das Auftreten veschiedener formaler Oxidationszustände in den einzelnen Fe-Atomen. Vor allem aber, wenn es darum geht, Elektronen von A nach B zu transportieren wie zum Beispiel bei den Elektronentransportketten der Photosynthese oder der Atmungskette, spielen Proteine mit Fe-S-Clustern eine entscheidende Rolle.
Das Fe-S-Protein nimmt beispielsweise ein Elektron von einem Elektronendonator A auf, dabei werden die Fe3+-Ionen zu Fe2+-Ionen reduziert.
Wikipedia [4] findet man dieses schöne Bild eines solchen Clusters.
Einen noch viel komplexeren Eisen-Schwefel-Cluster findet man in der Wikipedia:
Der Cofaktor der Nitrogenase
Audiophilly, Public domain, via Wikimedia Commons
Hier zählen wir sieben Eisen-Atome und neun Schwefel-Atome, und außerdem ein Stickstoff-Atom.
Eisen-Schwefel-Cluster kommen in verschiedenen Enyzmen vor, die den Transfer von Elektronen katalysieren. Die Häm-Eisenproteine wie Hämoglobin behören nicht dazu, diese besitzen zwar Eisen in ihren Molekülen und natürlich auch jede Menge Schwefel-Atome in den Cystein-Resten der Peptidketten, aber keine Fe-S-Cluster.
Drei Typen von Eisen-Schwefel-Clustern
Braun: Fe-Atome, gelb: S-Atome, grau: H-Atome, blau: das umgebende Protein
Autor: Ulrich Helmich 07/2024, Lizenz: Public domain
Die obigen drei Bilder sind nach Vorgaben aus [1] und [2] entstanden, sie stellen eine Kombination aus den Original-Zeichnungen dar.
3). Mutationen in den humanen Genen von Iba57, Nfu1 und Aim1 (BOLA3) haben schwere mitochondriale Stoffwechselkrankheiten zur Folge, die oft schon in der frühen Kindheit zum Tode führen [10]. In den Fe-S-Clustern wechseln die Eisen-Atome zwischen diesen beiden Zuständen:
$Fe^{2+} \rightleftharpoons Fe^{3+} + e^{-} $
Proteine mit Fe-S-Clustern eignen sich daher gut, um Redoxreaktionen zu katalysieren, bei denen Elektronen aufgenommen oder abgegeben werden.
Die Synthese eines Fe/S Clusters und dessen Insertion in Zielproteine ist ein komplizierter Prozess, der in Eukaryoten konserviert ist und mehr als 30 Proteine in Mitochondrien und Cytosol benötigt. Ein Eisen-Atom wird von den Schwefel-Atomen aus vier Cystein-Resten festgehalten. Die Synthese benötigt die Komponente X-S aus dem Mitochondrium sowie eine Elektronentransportkette, die aus NADPH, dem Flavoprotein Tah18 und dem Fe/S Protein Dre2 besteht [8].
Die 3D Struktur von Atm1 ist eine wichtige Ausgangsbasis für die Identifizierung seines Substrates.
Bisher sind neun CIA Komponenten mit einer Funktion bei der Fe/S Proteinreifung im Cytosol bekannt [3]. Auch die CIA Maschinerie ist von der Hefe bis zum Menschen konserviert.
Allerdings besitzen menschliche Zellen zwei Isoformen des Cia2 Proteins. 1). unten).
In der dritten Phase wird zum einen der auf Isu1 bzw. Besonders häufig sind sie in den Enyzmkomplexen der mitchondrialenAtmungskette und der pflanzlichen Photosynthese enthalten. Die erste Phase umfasst die de novo Synthese eines [2Fe-2S] Clusters.
Proteine, die Eisen-Schwefel-Cluster tragen, werden Eisen-Schwefel-Proteine genannt. Die cytosolic iron-sulfur protein assembly (CIA) Maschinerie wiederum katalysiert die Reifung cytosolischer und nukleärer Fe/S-Proteine. Zwischen den beiden Eisen-Atomen befinden sich zwei kovalent gebundene Schwefel-Atome, die nicht an Cystein-Reste gekoppelt sind.
Dieser Vorgang ist jedoch abhängig von der mitochondrialen ISC Assemblierungsmaschinerie, die eine noch unbekannte, schwefelhaltige Verbindung (X-S in Abb. 1) synthetisiert. Dieser Typ von Fe-S-Cluster kommt beispielsweise in der NADH:Q-Oxidoreduktase vor [2].
Dieser Cluster wird ebenfalls von vier Cystein-Resten zusammengehalten.
Diese Komponente wird mithilfe der ISC Exportmaschinerie aus den Mitochondrien zur CIA Maschinerie transportiert und zur Fe/S Clustersynthese verwendet.
Die ISC und CIA Proteine sind in Eukaryoten, beginnend bei der Hefe bis hin zum Menschen, konserviert. Zunächst bindet Jac1 an Isu1 und vermittelt dadurch die spezifische Komplexbildung von Isu1 mit Ssq1.
Sie sind an zahlreichen essenziellen Prozessen beteiligt, wie zum Beispiel der mitochondrialen Atmungskette, dem Citratcyclus, der Photosynthese sowie der Biosynthese von Aminosäuren, Nukleinsäuren und Proteinen. Grx5 gebundene [2Fe-2S] Cluster in einen [4Fe-4S] Cluster umgewandelt. Die biochemischen Phänotypen der betroffenen Patienten können aus dem geschilderten Mechanismus der Fe/S Proteinbiogenese bereits verlässlich erklärt werden.
Für die Bildung des [4Fe-4S] Clusters wird der Komplex der Isa1, Isa2 und Iba57 Proteine benötigt. Diese Komponenten sind darüber hinaus auch essenziell für die Bereitstellung der schwefelhaltigen Komponente X-S (Abb. 4). 2). In den Mitochondrien wird die iron-sulfur cluster (ISC)-Assemblierungsmaschinerie für die Herstellung aller zellulären Fe/S Proteine eingesetzt.
Dies lässt vermuten, dass GSH einen Teil des Atm1-Substrates darstellt und im Bereich der Substratbindungstasche des ABC-Transporters angedockt ist. Die Cluster können in verschiedenen Zusammensetzungen aus Eisen und Schwefel vorkommen. Auflage, Springer Berlin Heidelberg 2018.
Interessanterweise ist ein GSH-bindender Aminosäurerest im menschlichen Ortholog ABCB7 mutiert und verursacht die Eisenspeicherkrankheit X-chromosomale sideroblastische Anämie und Kleinhirn-Ataxie (XLSA/A; Abb. 3).
Quellen:
Dazu gehören die Hsp70 ATPase Ssq1, das DnaJ-ähnliche Co-Chaperon Jac1 und der Nukleotidaustauschfaktor Mge1. Der Fe/S Cluster wird dann auf dem Gerüstprotein Isu1 auf chemisch noch unbekanntem Wege synthetisiert. Im Gegensatz zu anderen Elektronenüberträgern wie FAD oder NAD übertragen Eisen-Schwefel-Cluster keine Protonen. Eisen- und Schwefelhaltige Minerale sind dafür bekannt, dass sie organische Reaktionen katalysieren, und solche Katalysereaktionen haben wahrscheinlich eine entscheidende Rolle bei der Entstehung des Lebens gespielt.
Ähnlich wie die Landtiere einen Rest des Meerwassers in Form von Blutplasma mit sich führen, finden sich heute noch in vielen wichtigen Enzymen sogenannte Eisen-Schwefel-Cluster als Überbleibsel aus der Vorzeit.
Es gibt verschiedene Arten von Fe-S-Clustern.
Die Beteiligung der Fe/S Proteine an genau diesen Schlüsselprozessen der Zelle erklärt, warum sie für deren Lebensfähigkeit so bedeutend sind. Eine weitere bekannte Erkrankung ist die Friedreich Ataxie (Mutationen im Frataxin), die ähnlich wie Mutationen in Isu1 oder Grx5 zu einer Eisenablagerung in den Mitochondrien führt. Der Einbau des [4Fe-4S] Clusters in die verschiedenen Zielproteine wird von zum Teil hochspezifischen ISC Proteinen unterstützt.
2, s. Der Prozess kann in drei Phasen eingeteilt werden und benötigt 17 bekannte Proteine der ISC Assemblierungsmaschinerie (Abb. Rubredoxin in Desulfovibrio vulgaris
z.B. An diesem Prozess sind die cytosolischen Monothiol-Glutaredoxine Grx3-Grx4 als potenzielle Eisendonoren beteiligt [5]. Dazu sind die spezifischen CIA Targetingfaktoren Nar1 und der CIA targeting complex nötig, der aus dem WD40 repeat Protein Cia1 sowie Cia2 und Mms19 aufgebaut ist (Abb.
Die häufigsten Fe/S Cluster sind der würfelförmige [4Fe-4S] Cluster und der rhombische [2Fe-2S] Cluster, deren Eisenionen über Cystein- oder Histidinreste an die Polypeptidkette koordiniert sind. Wir versuchen, neue ISC- und CIA- Komponenten zu identifizieren und deren molekulare Funktion aufzuklären. Die beiden Helices des Atm1-Dimers interagieren eng miteinander und fixieren so die beiden ATP-Bindedomänen.
Die Assemblierung des Atmungskettenkomplexes I erfordert spezifisch die P-loop NTPase Ind1. Xeroderma pigmentosum und Fanconi Anämie) mutiert sind und deren Funktionsverlust die Genom-Stabilität beeinträchtigt [4].
Unsere Forschung der letzten Jahre am Modellorganismus Hefe (Saccharomyces cerevisiae) und an menschlichen Zellkulturen hat zu einem schon recht guten Verständnis des Mechanismus der Fe/S-Proteinbiogenese in Mitochondrien beigetragen.
Jedoch sind mit den Mutationen oft sehr diverse globale Phänotypen verbunden, was generell für mitochondriale Erkrankungen gilt.
Unsere weiteren Untersuchungen widmen sich der Aufklärung der molekularen Grundlagen der Fe/S Proteinbiogenese unter Verwendung zellbiologischer, biochemischer und ultrastruktureller Methoden. Zunächst wird ein [4Fe-4S] Cluster auf dem P-loop NTPase-Komplex Cfd1-Nbp35 synthetisiert, der dort nur transient gebunden bleibt.
Proteingebundene Eisen-Schwefel-Cluster sind über Sulfhydrylgruppen von Cysteinresten koordiniert. Trotz der Einfachheit des Clusteraufbaus erfordert die Biogenese von Fe/S Proteinen in den Mitochondrien und im Cytosol drei komplexe Maschinerien, an denen 30 bekannte Proteine beteiligt sind [1-3] (Abb.
Ferredoxin in Clostridium acidurici
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Autoren
Lill, Roland
Abteilungen
Max Planck Fellow; Institut für Zytobiologie der Philipps-Universität Marburg
Zusammenfassung
Eisen-Schwefel (Fe/S) Cluster dienen als Co-Faktoren von Proteinen mit Funktionen in der Enzymkatalyse, dem Elektronentransport und der Regulation der Genexpression.Die eigentliche Synthese des [2Fe-2S] Clusters beginnt am Cysteindesulfurase-Komplex Nfs1-Isd11, der Schwefel aus Cystein freisetzt und als Persulfid (-SSH) transient an Nfs1 bindet. Ebenso ist noch unklar, an welchem Teilschritt die Glutaredoxine Grx3-Grx4 beteiligt sind.
Im zweiten Schritt wird der Fe/S Cluster von Cfd1-Nbp35 abgelöst und spezifisch auf Zielproteine übertragen.
Die Folge ist eine Stabilisierung des dimeren Proteins, was funktionell von Bedeutung ist. Die zentrale Komponente der mitochondrialen ISC Exportmaschinerie ist der ABC-Transporter Atm1 der inneren Membran [7], der die oben erwähnte schwefelhaltige Verbindung X-S ins Cytosol transportiert (Abb. Dies wird auch dazu beitragen, Fe/S Erkrankungen noch besser verstehen zu können.
Gedankt sei der Deutschen Forschungsgemeinschaft (SFB 593, SFB 987 und GRK 1216), der von Behring-Röntgen Stiftung, dem LOEWE Programm des Landes Hessen und der Max-Planck Gesellschaft für die großzügige Förderung der Arbeiten - und all meinen Mitarbeitern für ihre hervorragende Leistung.
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A fatal mitochondrial disease is associated with defective NFU1 function in the maturation of a subset of mitochondrial Fe-S proteins
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Eisen-Schwefel-Cluster sind wesentliche Bestandteile nahezu aller Elektronenübertragungsproteine.
Im Rahmen der enzymatischen Elektronenübertragung wechseln die Eisenatome in den Clustern zwischen der reduzierten (Fe2+) und oxidierten (Fe3+) Form. Ein bisher nicht für ABC-Transporter beschriebenes Merkmal ist die C-terminale alpha-Helix, die in Atm1 räumlich vollständig aufgelöst ist.
Die Reifung der Succinatdehydrogenase (SDH oder Komplex II) sowie der Radikal-SAM Fe/S Proteine (Liponsäuresynthase) bedingt die Funktion von Nfu1 und Aim1. Allerdings kann der Ausfall eines dieser Proteine manchmal auch von einem der anderen ISC Faktoren kompensiert werden. Ein solcher 2 Fe - 2 - S - Cluster kommt zum Beispiel in verschiedenen Cytochromen vor [3].
Auch dieser komplex aufgebaute Cluster wird von vier Cystein-Resten zusammengehalten.
Cia2A hingegen ist hoch spezifisch für die Assemblierung des iron regulatory protein 1 (IRP1), das eine gut untersuchte Rolle bei der intrazellulären Eisen-Regulation spielt. 1 und 2). Die Isa Proteine binden sowohl Fe als auch einen [2Fe-2S] Cluster, aber ihre genaue molekulare Funktion ist noch nicht geklärt. 2). Weitere mutierte Aminosäurereste bei anderen XLSA/A Patienten befinden sich in der Transmembran-Region des Transporters und könnten den Transport inhibieren.
4). Die vier Eisen-Atome und die vier Schwefel-Atome des eigentlichen Clusters bilden nach [1] die Ecken eines Würfels, nach [2] ist das ganze Gebildet deutlich "schiefer", also kein Würfel.
In der engl. Damit wurde eine bisher unbekannte Verknüpfung zwischen Fe/S Proteinbiogenese und Eisenhomöostase entdeckt, die weiterer Untersuchungen bedarf.
Die fehlerhafte Biogenese von Fe/S Proteinen kann zu neurodegenerativen, hämatologischen und metabolischen Erkrankungen führen.
Ferredoxin in Spinacia oleracea
z.B. Zwei S-Atome binden kovalent an das Eisen-Atom, zwei andere S-Atome binden über elektrostatische Bindungen. Die resultierende Konformationsänderung führt zur Dissoziation des [2Fe-2S] Clusters und Anbindung an das mitochondriale Monothiol-Glutaredoxin Grx5, das ebenso mit Ssq1 wechselwirkt und so die Clusterübertragung von Isu1 erleichtert.
Ferredoxin in Azotobacter vinelandii
z.B. Das dimere Membranprotein besteht aus zwei ATPase-Domänen und 2x6 Transmembran-Helices, die miteinander verwunden sind und so einen Hohlraum für die Substratbindung bilden [7]. Zum anderen wird der [4Fe-4S] Cluster spezifisch in die Polypeptidketten von Zielproteinen integriert.
Dies bewerkstelligt ein spezialisiertes, ATP-abhängiges Chaperonsystem, das den Chaperonen der Proteinfaltung stark ähnelt.
Eine anerkannte Theorie zur Entstehung des Lebens geht davon aus, dass die ersten Zellen nicht in einer Art "Ursuppe" entstanden sind, sondern in Spalten und Poren feuchter Minerale oder in Hydrothermalquellen.
Am häufigsten sind 2Fe-2S-Cluster und 4Fe-4S-Cluster, seltener sind 3Fe-4S-Cluster. Diese Bedeutung ist durch die Funktion einer Reihe von Fe/S Proteinen im Cytosol und Zellkern zu erklären. Letztere Prozesse greifen vor allem auf Fe/S Cluster-haltige DNA-Helikasen zurück, die bei verschiedenen Formen von Krebserkrankungen (z.B.
Ferner bindet Cia2A an IRP2, den Partner des IRP1, obwohl IRP2 keinen Fe/S Cluster trägt. Beim Menschen führen Fehlfunktionen in diesem Prozess zu Erkrankungen.
In eukaryotischen Zellen sind Fe/S Proteine in Mitochondrien, Chloroplasten, im Cytosol und im Zellkern lokalisiert.
In den Clustern sind die Fe-Atome jeweils durch Schwefelatome verbunden und durch Cysteinato-Liganden der umgebenden Proteinhülle koordinativ abgesättigt.
Eisen-Schwefel-Cluster kommen unter anderem in den Atmungszentren, den Zentren der Photosynthese, der Nitrogenase und Hydrogenase vor.
Sie werden je nach Anzahl ihrer Schwefel- und Eisenatome in verschiedene Strukturtypen unterteilt:
1Fe-0S-Cluster | 2Fe-2S-Cluster | 3Fe-4S-Cluster | 4Fe-4S-Cluster |
z.B. Man kann den Prozess in zwei Hauptschritte unterteilen (Abb. Im nächsten Schritt gibt das Fe-S-Protein die Elektronen an einen Elektronenakzeptor B ab, die Fe2+-Ionen des Clusters werden wieder zu Fe3+-Ionen oxidiert, während der Elektronenakzeptor B reduziert wird. Fe-S-Cluster transportiert Elektronen von A nach B Während Coenzyme wie FAD oder NAD gleichzeitig mit den Elektronen auch Protonen übertragen, werden durch die Fe-S-Cluster ausschließlich Elektronen transportiert [5]. Diese Komponenten wurden in ihrer molekularen Funktion in vivound in vitrountersucht, und ein mechanistisches Modell der Fe/S Proteinbiogenese wurde erstellt. Wenn Sie diese Abbildung für Ihren eigenen Unterricht gebrauchen und modifizieren wollen, können Sie gern meine Original-Pages-Datei herunterladen (nur für Apple-Computer und iOS-Geräte). 1 Fe - 2 S - ClusterDies ist die einfachste Form von Fe-S-Clustern. An diesem Schritt sind ferner das Tripeptid Glutathion (GSH) und die Sulfhydryl-Oxidase Erv1 des Intermembranraums beteiligt, aber ihre genaue Funktion ist unklar. So sind Fe/S Proteine beispielsweise an der ribosomalen Translation und an verschiedenen Schritten des DNA-Metabolismus einschließlich der DNA-Synthese und Reparatur beteiligt. Mehr als die Hälfte dieser Komponenten wird von essenziellen Genen kodiert, das heißt, sie sind unabdingbar für die Lebensfähigkeit eukaryotischer Zellen. Sowohl Nfu1 als auch Ind1 können transient [4Fe-4S] Cluster binden, und man vermutet deshalb, dass sie als Ziel-spezifische Fe/S Cluster-Überträgerproteine fungieren. Die Rolle der Mitochondrien bei der cytosolischen und nukleären Fe/S ProteinbiogeneseSchon lange ist die bedeutende Rolle der Mitochondrien bei der Reifung von cytosolischen und nukleären Fe/S Proteinen bekannt. Cia2B als Teil des CIA targeting complex übt die gleiche Rolle wie das Hefe Cia2 bei der Reifung der Mehrheit der cytosolischen und nukleären Fe/S Proteine aus [9]. Dazu wird zunächst reduziertes Eisen (Fe2+, rote Kugeln in Abb. 2) durch die Carrier Mrs3-Mrs4 (humanes Mitoferrin) in die mitochondriale Matrix importiert. Die Clustersynthese benötigt die Beteiligung von Frataxin (Yfh1 in Hefe), das vermutlich als Eisendonor dient und zusätzlich die Schwefelfreisetzung von Nfs1 stimuliert. Wofür die Elektronen genau benötigt werden, ist unbekannt. |